Epidermale groeifactorreceptor

De epidermale groeifactor receptor een celoppervlak receptor van de cel leden van de familie van epidermale groeifactor liganden extracellulaire eiwitten. Het wordt gecodeerd door het gen HGNC humaan EGFR. De epidermale groeifactor is een lid van de ErbB-receptorfamilie, een subfamilie verwante tyrosinekinasereceptoren: EGFR, HER2 / c-neu, Her 3 en 4. Her mutaties die de expressie of activiteit van EGFR kan kanker veroorzaken.

Functie

EGFR wordt gevonden op het celoppervlak en wordt geactiveerd door binding van de specifieke liganden waaronder epidermale groeifactor en transformerende groeifactor alfa. De ErbB2 heeft geen directe activerend ligand bekend is, en kan in een constitutief actief of actief worden door heterodimerisatie met andere leden van de familie als EGFR-status.

Bij het aanspreken groeifactor hun liganden, EGFR ondergaat een overgang van een inactieve naar een actieve vorm homodimere monomere vorm - hoewel er enig bewijs dat de voorgevormde inactieve dimeren kunnen ook bestaan ​​voordat ligandbinding. Naast het vormen van homodimeren na ligandbinding, kunnen de EGFR binden aan een ander lid van de ErbB-receptorfamilie, zoals ErbB2 / Her2 / neu, een heterodimeer geactiveerd creëren. Er zijn ook aanwijzingen dat geactiveerde EGFR groepen worden gevormd, hoewel het onduidelijk of deze groep van belang is voor activatie of alleen optreedt als gevolg van de activering van individuele dimeren.

EGFR dimerisatie stimuleert de intrinsieke activiteit van het intracellulaire proteïne tyrosine kinase. Dientengevolge, het C-terminale domein van de EGFR autofosforylering van meerdere tyrosine residuen zoals Y992, Y1045, Y1068, Y1148 en Y1173 optreedt, zoals getoond in het diagram. Dit veroorzaakt auto-fosforylering cascade activering en signalering door verscheidene andere eiwitten die associëren met tyrosine gefosforyleerd door binding aan SH2 domeinen van fosfotyrosine. Deze signalering eiwitten transductie cascades geïnitieerd meerdere signalen, vooral de MAPK, AKT en JNK trajecten, waardoor DNA-synthese en celproliferatie. Deze eiwitten moduleren fenotypen zoals celmigratie, hechting en proliferatie. Receptoractivering is belangrijk voor aangeboren immuunrespons in de menselijke huid. Het kinasedomein van de EGFR kan oversteken gefosforyleerde tyrosine residuen van andere receptoren waaraan het is gehecht, en vervolgens kunnen worden geactiveerd.

Klinische toepassingen

Mutaties die leiden tot EGFR overexpressie of overactiviteit is geassocieerd met een aantal kankers, zoals longkanker en glioblastoma multiforme. In het laatste geval een of meer specifieke mutatie van het EGFR, EGFRvIII oproep wordt vaak waargenomen. Mutaties, amplificaties of een gebrek aan regulering van de EGFR of familieleden zijn betrokken bij 30% van alle epitheliale kankers. EGFR mutaties die kunnen leiden tot de activering constant, wat kan leiden tot ongecontroleerde celdeling - aanleg voor kanker. Bijgevolg hebben EGFR mutaties geïdentificeerd in diverse kankers, en is het doel van vele kankertherapieën.

Identificatie van EGFR als een oncogen heeft geleid tot de ontwikkeling van kankertherapieën tegen EGFR, waaronder gefitinib en erlotinib voor longkanker en cetuximab bij darmkanker. Veel therapeutische benaderingen gericht op de EGFR. Cetuximab en panitumumab remmers zijn voorbeelden van monoklonale antilichamen. Echter, de eerste is van IgG1 en IgG2 laatste type; de effecten op antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit kan zeer verschillend. Andere monoklonale antilichamen in klinische ontwikkeling zijn zalutumumab, nimotuzumab en matuzumab. Gefitinib, erlotinib en lapatinib zijn voorbeelden van kinaseremmers. Monoklonale antilichamen blokkeren de ligandbinding aan het extracellulaire domein. Met bindingsplaats geblokkeerd, kan signaalmoleculen niet meer vallen en geactiveerde tyrosine kinase. Een andere methode is om kleine moleculen te gebruiken om EGFR tyrosine kinase, die aan de cytoplasmatische zijde van de ontvanger te remmen. Nr kinaseactiviteit, EGFR niet kan activeren, een voorwaarde voor het verbinden cascade adapter eiwitten. Blijkbaar is de cascade van signalen stoppen cellen die afhankelijk zijn van deze route voor groei, tumor proliferatie en migratie verminderd. Er zijn verschillende methoden beschikbaar via kwantitatieve detectie van eiwitfosforylatie remmers van de EGFR familie te identificeren.

De efficiënte omzetting van licht sterk geabsorbeerd door plasmonische gouden nanodeeltjes in thermische energie en bio-vervoeging eenvoudig suggereren het gebruik ervan als selectieve fotothermisch agenten in de moleculaire omvang van de kankercel. Twee soorten plaveiselcelcarcinoom en diverse goedaardige epitheliale cellen werden geïncubeerd met receptor antilichamen epitheliale groeifactor geconjugeerd goud nanodeeltjes en vervolgens blootgesteld aan zichtbare continue laser Argon ion 514 nm. Er is ontdekt dat voor kwaadaardige cellen te doden vereist minder dan de helft van de laserenergie dan goedaardige cellen na incubatie met het anti-EGFR-antilichaam geconjugeerd met gouden nanodeeltjes. Geen fotothermische vernietiging waargenomen voor alle cellen in de afwezigheid van nanodeeltjes in vier keer de energie die nodig is om kwaadaardige cellen te doden met anti-EGFR / Au conjugaten. Gouden nanodeeltjes bieden dus een nieuwe klasse van selectieve fotothermische agenten met behulp van een low-power laser.

In juli 2007 werd gevonden dat het eiwit fibrinogeen stollingstijd bloed EGFR activeert, waardoor de neuronale cel regeneratie bij ruggenmergletsel blokkeren.

Andere natuurlijke remmers zijn remmers aardappel carboxypeptidase met een kleine cysteïne rijke module, de zogenaamde knoop T-knoop, die wordt gedeeld door een aantal families van eiwitten, waaronder EGF familie. Structurele overeenkomsten met deze factoren kan de antagonistische effect van PCI leggen.

EGFR en longkanker

Nieuwe drugs zoals Tarceva zijn direct gericht op EGFR. De patiënten werden verdeeld in EGFR positieve en negatieve, afhankelijk van of een testmonster van weefselcellen mutatie of niet. EGFR positieve patiënten een 60% respons dat de respons op conventionele chemotherapie overschrijdt aangetoond.

Interacties

De epidermale groeifactor receptor is aangetoond dat interactie met:

  • Androgene receptor
  • ARF4
  • Beta-catenine
  • Caveolin-1
  • Caveolin 3
  • Cbl
  • CBLB
  • CBLC
  • CDC25A
  • CRK
  • Decorina
  • Epidermale groeifactor
  • GRB14
  • Grb2
  • Janus kinase 2
  • MUC1
  • NCK1
  • NCK2
  • PKC alpha
  • PLCG1
  • PLSCR1
  • PTPN1
  • PTPN11
  • PTPN6
  • SH2D3A
  • SH3KBP1
  • SHC1
  • SOS1
  • Src
  • STAT1
  • STAT3
  • STAT5A
  • Ubiquitine C
  • Eiwit Wiskott-Aldrich syndroom
(0)
(0)
Vorige artikel Blok
Volgende artikel Pimampiro Canton

Commentaren - 0

Geen reacties

Voeg een Commentaar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tekens over: 3000
captcha