Caspase

Caspasen zijn een groep eiwitten die tot de groep van cysteine ​​proteasen, gekenmerkt door een cysteïnerest die de verstoring van andere eiwitten medieert. Voor caspase klieving plaatsvindt op het niveau van een aspartaat residu dat zijn naam ontleent. Caspasen zijn essentiële mediatoren van het proces van apoptose, geprogrammeerde celdood, vooral van belang bij morfogenetische processen van embryonale ontwikkeling. Sommige caspasen zijn ook betrokken bij proteïnematuratie processen bij mediatoren van het immuunsysteem van het type interleukinen. Daarom falen processen gemedieerd door caspasen zijn enkele van de belangrijkste verantwoordelijke voor de ontwikkeling van tumoren en auto-immuunziekten en bovenmatige activering wordt verondersteld verband met ziekten zoals de ziekte van Alzheimer.

Indeling en structuur

De caspase familie bestaat uit 14 eiwitten die 11 overeenkomt met humane eiwitten. De eerste ontdekking werd converting enzyme interleukine-1-b, sindsdien bekend als caspase-1 verantwoordelijk is voor de rijping van de pro-interleukine-1-ba zijn pro-inflammatoire en biologisch actieve vorm. Het belang van caspasen als verantwoordelijk voor de processen van apoptose werd vastgesteld door Robert Horvitz en collega's om het product ced-3-gen, een cysteïneprotease soortgelijke ICE was betrokken bij het proces van celdood bij de ontwikkeling van voorbeeld C. elegans. Latere studies liet de rest van de caspase familie classificeren naar orde ontdekking en fylogenetisch in twee groepen, zou inflammatoire groep uit ICE homologen en caspase-11, en apoptotische groep, gevormd door de gerelateerd aan ced-3 en caspase-3 en -7. Hoewel beide groepen vertoonden overeenkomsten in substraatspecificiteit, de eerste bemiddelen de rijping van pro-inflammatoire cytokines en de tweede verwerking van producten die zouden leiden tot cellulaire veranderingen, waaronder afbraak van DNA, chromatine condensatie en afbraak van het plasmamembraan.

Caspasen bevatten drie domeinen: een N-terminale pro-domein, een grote subeenheid bevattende de actieve plaats cysteine ​​binnen een geconserveerd motief QACXG en een kleine subeenheid aan de C-terminus. Caspasen zijn enkele specifiekere met een ongewone en absolute eis te snijden na een rest van asparaginezuur proteasen. De grote subeenheid prodomein en worden gescheiden door een splitsingsplaats met Asp, en de grote subeenheid is gescheiden van één of twee dergelijke redenen. De aanwezigheid van Asp in het snijden van de redenen rijping is consistent met de mogelijkheid van caspasen activeert zelf of door andere caspasen worden geactiveerd als deel van een amplificatie cascade.

Afgezien van de fylogenie en geclassificeerd voor de algemene functie, kan caspasen worden ingedeeld in twee typen, afhankelijk van hun functie in de diverse intracellulaire signaaltransductie cascades in het bemiddelen: initiator caspases en effector caspasen. De initiator caspasen zoals caspase-8 en -9 verwerkt inactieve vormen van effector caspasen zoals caspases-3 en -7, activeren. Effector caspasen geactiveerd zodra verwerkt beurt bemiddelen andere eiwitsubstraten in verschillende apoptotische routes. De inleiding van deze reacties cascade wordt gereguleerd door caspaseremmers.

Regulering en werkingsmechanismen

Zoals reeds vermeld, wordt caspases posttranslationele niveau geregeld, zodat snel kan worden geactiveerd. Eerst worden ze gesynthetiseerd als inactieve zymogenen met een klassieke structuur bestaande prodomein, kleine subeenheid en grote subeenheid. Initiator caspasen hebben een grotere prodomein als effector caspasen bevatten domeinen rekrutering en activering van caspases bij caspase-2 en caspase-9 of effectoren van celdood bij caspase-8 en -10, die Het laat je interactie met andere moleculen die de activering reguleren. Deze moleculen reageren op stimuli, waardoor pooling initiator caspases, waardoor ze zichzelf activeren en dus overgaan tot effector caspasen activeert. In alle onderzochte gevallen het rijpe enzym een ​​heterotetrameer met twee p20 / p10 heterodimeren en twee actieve centra. Er zijn drie algemene mechanismen van activatie van caspases:

  • Activering door andere caspase: Op basis van de structuur waarin een cutoff van Asp scheidt de prodomein p20 en één of twee afzonderlijke p20 p10 kan worden aangenomen dat de mogelijkheid van activering autokatalyse, namelijk activering een pro-caspase nog bloot eerder geactiveerde. Deze strategie genoemd caspase cascade activering wordt door cellen voor het activeren van effector caspasen korte prodomein. De caspase cascade is bruikbaar voor het amplificeren en integratiemethode proapoptotische signalen, maar kan niet verklaren hoe de eerste caspase geactiveerd. Er zijn tenminste twee benaderingen die deze activering verklaren.
  • Activering geïnduceerd door de nabijheid: caspase-8 is de belangrijkste initiator caspase route in de dood-receptoren. Na ligandbinding, dood receptoren zoals Fas aggregaat en een complex membraan signalering. Deze complexen rekruteren via zijn adapter eiwitten, verscheidene moleculen procaspase-8 zodat de lokale concentratie van het zymogeen wordt vergroot. Onder deze omstandigheden is de lage intrinsieke proteaseactiviteit van procaspase-8 is voldoende om meerdere actieve moleculen worden gesneden en onderling activeer elkaar.
  • Associatie met een regulerende subeenheid: hoe complexer trekkermechanisme wordt door caspase-9. In tegenstelling tot andere caspasen, de proteolytische bewerking van pro-caspase-9 heeft een minimaal effect op hun activering. De vereiste voor de activering van caspase-9 wordt de associatie met een cofactor proteïne Apaf-1. Cytochroom c vrijgelaten uit de mitochondriën is ook vereist. De cytochroom c en Apaf-1 zijn geassocieerd in een ATP-afhankelijk proces. Oligomerisatie van Apaf-1 rekruteert procaspases-9 die de apoptosoom. De activering van caspase-9 is door een conformationele verandering, niet alleen voor proteolyse.

Samenvattend, worden de effector caspasen proteolytisch geactiveerd door andere caspases terwijl de initiator caspases worden geactiveerd door gereguleerde eiwit-eiwit interacties. Caspase cascade kan worden geactiveerd door granzyme B afgegeven door cytotoxische T-cellen en caspase-3 en -7 activeert door celdood receptoren zoals Fas, TRAIL of TNF geactiveerd caspase-8 en -10 of de apoptosoom gereguleerd door de Bcl-2 familie en cytochroom c activeert caspase-9. Zodra deze cascade, positieve feedback processen zorgen ervoor dat de cel apoptose geactiveerd onvermijdelijk lijden. Bijvoorbeeld, geactiveerde caspase-9 van de verwerkte apoptosoom en actief caspase-3 verder verwerken hun doeleiwitten, bewerkt caspase-9 zelf, verhogen van de concentratie van de actieve vorm.

Sommige van de uiteindelijke doelen van caspases onder nucleaire lamins, de DNA-fragmentatie systeem ICAD / DFF45, poly-ADP-ribose polymerase en kinase Pak2. De exacte bijdrage van de verschillende caspases en verwerken van hun respectieve doelen om apoptose is nog onzeker. Het is echter bekend dat inactivatie van ICAD / DFF45 complex gemedieerde caspase maakt CAD naar de kern eiwit voeren en fragmenteren van het DNA, waardoor de "DNA-ladder" eigenschap waargenomen in apoptotische cellen.

(0)
(0)
Vorige artikel Sphyraena
Volgende artikel Emoe

Gerelateerde Artikelen

Commentaren - 0

Geen reacties

Voeg een Commentaar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tekens over: 3000
captcha